近期，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)相關(guān)政策密集出臺(tái)，并明確設(shè)定了時(shí)間表。4月1日，《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》發(fā)布，列出了2018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種目錄，包含292個(gè)藥品通用名，細(xì)化到劑型和規(guī)格。

    “開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，需要大量資金投入，還面臨技術(shù)層面的大考。國(guó)內(nèi)固體制劑生產(chǎn)水平與歐美差距約為30年，在接下來(lái)的3～5年時(shí)間內(nèi)迅速提高仿制藥質(zhì)量確實(shí)給行業(yè)帶來(lái)了足夠大的壓力。”在近日召開的2016廣州藥品質(zhì)量控制論壇上，中國(guó)藥品監(jiān)督管理研究會(huì)藥品技術(shù)監(jiān)督研究專業(yè)委員會(huì)的一位權(quán)威專家直言，藥企需要在有限時(shí)間內(nèi)盡早通過(guò)工藝優(yōu)化和過(guò)程控制提高藥品質(zhì)量。

    原研信息或難獲得

    上海睿智化學(xué)制劑部負(fù)責(zé)人、Teva北美制劑研發(fā)中心原副總監(jiān)曹家祥在國(guó)外從事制劑專業(yè)研究20多年，他告訴《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者，國(guó)內(nèi)企業(yè)完成仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)可能面臨較大困難。“比如一個(gè)研發(fā)單位，通過(guò)任何正常手段，也難以得到原研藥的處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告書以及輔料包材信息，除非原研授權(quán)或通過(guò)其他非常規(guī)手段。”

    而具體研究中，“三批參比做穩(wěn)定性并檢測(cè)四條溶出曲線”的要求也大大增加了仿制成本，相關(guān)企業(yè)或研究單位可能無(wú)法在一年內(nèi)甚至更長(zhǎng)時(shí)間里獲得三批參比制劑，研究評(píng)價(jià)工作將無(wú)限期拉長(zhǎng)。而且三批參比的穩(wěn)定性及四條溶出曲線間的批間差異并不能直接影響仿制品的質(zhì)量。

    “實(shí)際情況將是，企業(yè)拿到手的原研藥已上市一段時(shí)間，到手的三批參比制劑間的購(gòu)買人所不可控的生產(chǎn)時(shí)間，都會(huì)直接影響其穩(wěn)定性結(jié)果。”為此，曹家祥建議，“參比的多條溶出對(duì)照雖然極重要也是必須的，但可能以一批（參比制劑）為妥。”

    一位藥檢專家在采訪中特別強(qiáng)調(diào)了溶出試驗(yàn)和比較四條曲線的必要性：“溶出試驗(yàn)不能替代生物等效試驗(yàn)，溶出試驗(yàn)可以大大降低生物等效失敗的風(fēng)險(xiǎn)，溶出試驗(yàn)是藥品的重要質(zhì)量要素，不可或缺。為了確保不同人群患者（青年、中年、老年）均有效的生物利用度，應(yīng)當(dāng)比較四種介質(zhì)溶出曲線。”

    另有專家補(bǔ)充，通過(guò)“在嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件下，在各種介質(zhì)中均具有較高的相似度、一定溶出量的溶出曲線”這一要求，提高體內(nèi)外間的相關(guān)性，推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)制劑工藝的充分、詳盡研究，最終使用溶出度試驗(yàn)來(lái)嚴(yán)格控制藥品的內(nèi)在品質(zhì)。

    臨床試驗(yàn)承接能力不足

    對(duì)于藥效一致的評(píng)價(jià)方法，《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見（征求意見稿）》原則上要求企業(yè)：“應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，允許企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用體外溶出度試驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)的品種，以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行后續(xù)評(píng)價(jià)。對(duì)于無(wú)參比制劑的，企業(yè)需按照有關(guān)要求進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)。”

    真實(shí)、規(guī)范、完整的臨床試驗(yàn)是藥品安全性和有效性的源頭保障，但目前國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)存在問題頗多。過(guò)去一段時(shí)間，國(guó)家啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作，對(duì)待批生產(chǎn)的1622個(gè)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)真實(shí)性、規(guī)范性進(jìn)行核查。截至2016年1月12日，撤回和不通過(guò)的項(xiàng)目合計(jì)1151個(gè)，占自查核查總數(shù)的80%。“（這一現(xiàn)象的原因）除了不規(guī)范以外，（還在于）藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量太少，而每年有太多的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目要上。”前述藥品技術(shù)監(jiān)督研究專業(yè)委員會(huì)專家建議，完善目前有關(guān)藥品臨床試驗(yàn)監(jiān)管方面的法律法規(guī)體系。

    調(diào)整優(yōu)化處方與工藝

    值得注意的是，仿制藥一致性評(píng)價(jià)包括質(zhì)量一致性和療效一致性。有觀點(diǎn)指出，經(jīng)過(guò)初步評(píng)價(jià)后，需要通過(guò)變更工藝及處方來(lái)完成與原研藥品的一致性時(shí)，在工藝與處方完成后，應(yīng)考察工藝及處方變更對(duì)仿制藥質(zhì)量的影響，是否出現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，應(yīng)進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)掌控，以保證藥物的質(zhì)量可控性。這意味著醫(yī)藥生產(chǎn)和分析單位的全面升級(jí)，藥企必須進(jìn)一步保證整個(gè)工藝流程的可控程度。

    “核心是改造處方生產(chǎn)工藝、分析工藝合理性。”前述藥檢專家提醒，具體來(lái)看，分析處方合理性，比如API晶型、粉體學(xué)特性、溶解度與PH關(guān)系、固有溶出速率、與輔料相容性等；其次，還要分析工藝合理性，調(diào)整優(yōu)化處方與工藝，由于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，要選擇合適的原輔料供應(yīng)商，并保持供應(yīng)商相對(duì)固定，制定原料和輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、優(yōu)選工藝等。

    “調(diào)整優(yōu)化處方與工藝，需要注意工藝變更是否引入新的有機(jī)溶劑、有毒試劑等？是否會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)譜的變化？如何控制基因毒性雜質(zhì)？是否需要修訂分析方法和控制限度？會(huì)不會(huì)導(dǎo)致晶型改變、結(jié)晶水喪失、晶格破環(huán)？會(huì)不會(huì)引起穩(wěn)定性改變？”前述藥品技術(shù)監(jiān)督研究專業(yè)委員會(huì)專家拋出的一系列關(guān)鍵點(diǎn)，都是企業(yè)需要認(rèn)真考慮的問題。