自國家藥監部門下令開展仿制藥一致性評價之后，如今一致性評價工作在全國上下正如火如荼地進行，當中，要數參比制劑的選擇最引人關注。對于選擇何者作為參比制劑，申報企業通常會在美國FDA網站進行查詢，對于被標記為RLD的藥物，也就是我們常說的參比制劑，一般認為就是申報企業進行一致性評價的參比對象。然而瞬息萬變，美國作為全球藥監方面最具權威性的國家/地區之一，一直在藥物監管政策上走在全球前列，在今年1月，美國FDA在RLD的基礎上引入RS的概念，并區分RLD（Reference Listed Drug）與RS（Reference Standard）的使用，消息一出讓不少有多年申報經驗的制藥人也摸不著北。

根據FDA發布的“Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions”（ANDA申報中的參照藥品）新指南草案，RLD是指“ANDA申報中參照FDA指定的已批準的藥物”；RS是指“為尋求ANDA的批準必須在所需的體內生物等效性研究中使用的對照藥品”。

對如何理解RLD與RS的關系，今天嘗試通過數據分析的角度來進行解讀。

利用藥智網FDA橙皮書數據庫檢索統計如下：

一、NDA(新藥)

1.NDA中，非RLD的有3911信息（按規格統計），標記為RLD的有5358條。

2.在RLD中，非RS的有2559 條信息，是RS的有2799條，但沒有僅為RS但非RLD的情況出現。

根據上述結果可理解為：是NDA(新藥)不一定是RLD，是RLD不一定是RS。換句話說，即使是NDA，也不一定就能作為參比制劑，即便被認定為RLD，也要分清具體情況方可選擇。

3.為什么是RLD，卻不是RS呢？

已終止上市產品信息中，是RLD的有1023條，而且全都不是RS，這就解釋了為什么部分藥品是RLD而非RS，因為藥物終止上市后不具可及性，不能作為RS，但仍保留RLD身份。

除此之外，還有另外一方面的原因。經對比發現：所有的RLD（5358條）中，一個申請號對應有多條信息（一個品種多個規格）；而既是RLD又是RS的2799條信息中，一個申請號一般只對應一條信息（一個品種一個規格）。故此可理解為，如果一個申請號是RLD，則所有規格都是RLD，但通常只有一個規格是RS。比如，某NDA，同一商品名4個規格，有4個RLD，但只有1個RS。

二、ANDA(仿制藥)

標記為RS的信息有979條，標記為RLD為0。這表明RLD只歸屬NDA(新藥)，也可理解為RLD是按新藥申請的參比制劑。而ANDA(仿制藥)中的RS是指已與原研藥物進行且通過了生物學等效性參比藥物。

個別情況下，同一個藥物，既有新藥作為RLD和RS，又有仿制藥作為RS。比如江蘇恒瑞今年初向FDA申報的多西他賽仿制藥，成功被認定為和其他新藥一樣的RS身份。

已終止上市的產品可以是RLD，但未有顯示為RS。從這一點來可以看出：RS強調的是藥品可及性，讓仿制藥研究在做生物等效時有藥品可供對照；而RLD更強調出處（來源），因為曾經做過系統的臨床試驗驗證，生物等效對比對象可以選擇RS，但橋接臨床療效的是RLD，所以，包括說明書等在內的藥學研究內容應盡量與RLD一致。這樣，既保證了仿制產品和原研產品質量和療效的一致性，又保證了對照藥物的可及性。

                                                                                                                                                                                                                                   （部分內容參考自藥智網）