附件1

2017年度藥品檢查報(bào)告（中文版）

2017年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織開展藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查、藥品GMP跟蹤檢查、飛行檢查、進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、流通檢查及國(guó)際觀察檢查共計(jì)751項(xiàng)。

2017年完成各類藥品檢查任務(wù)一覽表

 

第一節(jié)   藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查

按照《藥品注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號(hào))、《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》等法規(guī)文件的要求，組織開展了藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、有因檢查工作，同時(shí)根據(jù)《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第100號(hào))開展了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥學(xué)、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。

一、檢查基本情況

2017年共有68個(gè)檢查任務(wù)，共派出47個(gè)檢查組168人次對(duì)52個(gè)品規(guī)進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)檢查。完成現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告45個(gè)，其中通過42個(gè)，占比93.3%；不通過3個(gè)，占比6.7%。

圖1-2  2017年注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查劑型分布圖

二、發(fā)現(xiàn)的主要問題

2017年現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的問題中，申報(bào)資料不真實(shí)、數(shù)據(jù)無法溯源等數(shù)據(jù)可靠性問題已不再突出。這與2017年度注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)大部分通過了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查、企業(yè)在研發(fā)過程中對(duì)數(shù)據(jù)可靠性問題普遍提高重視有一定關(guān)系。但是，批準(zhǔn)上市前藥品GMP符合性問題較多，說明企業(yè)在藥品研發(fā)過程中質(zhì)量管理體系建設(shè)比較薄弱，對(duì)藥品GMP的符合性關(guān)注不夠。2017年度發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在研發(fā)過程中生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行不足、偏差及超標(biāo)調(diào)查不充分、工藝驗(yàn)證不科學(xué)等問題。具體如下：

（一）中試或技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中藥品GMP規(guī)范執(zhí)行不足

目前大多數(shù)企業(yè)已意識(shí)到從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移需要進(jìn)行質(zhì)量管理，但仍存在不足。個(gè)別企業(yè)仍未將此過程納入藥品GMP體系之中，存在人員職責(zé)不清、生產(chǎn)部門對(duì)品種工藝知識(shí)理解不夠、研發(fā)部門實(shí)施工藝驗(yàn)證未完全遵循藥品GMP規(guī)定等現(xiàn)象。

（二）偏差、超標(biāo)結(jié)果調(diào)查不充分

存在對(duì)偏差、超標(biāo)結(jié)果未能及時(shí)調(diào)查，或者調(diào)查不深入、不全面，未能對(duì)產(chǎn)生的根本原因進(jìn)行充分調(diào)查。特別是當(dāng)發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)偏離趨勢(shì)的異常數(shù)據(jù)，未能引起足夠重視，未及時(shí)開展調(diào)查，后期再查找原因變得十分困難。

（三）工藝驗(yàn)證不科學(xué)、不充分

部分企業(yè)對(duì)產(chǎn)品和工藝前期研究不足，對(duì)工藝?yán)斫獠粔颍幤饭に囼?yàn)證方案設(shè)計(jì)不科學(xué)。工藝驗(yàn)證出現(xiàn)偏差不能按照藥品GMP要求進(jìn)行記錄、分析，不能找到根本原因并制定糾正與預(yù)防措施。個(gè)別企業(yè)甚至把連續(xù)生產(chǎn)3批合格產(chǎn)品作為判定工藝驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)。

三、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的現(xiàn)場(chǎng)檢查工作

2017年11月23日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局啟動(dòng)首批仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種的有因檢查工作。首批現(xiàn)場(chǎng)檢查的7個(gè)品種均在完成立卷審查的基礎(chǔ)上開展，共派出6個(gè)檢查組對(duì)7個(gè)品種的7家研制和生產(chǎn)單位進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)檢查，涉及9個(gè)場(chǎng)地。同時(shí)本年度還對(duì)5個(gè)品種（涉及2家企業(yè)）的原研地產(chǎn)化產(chǎn)品進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)檢查。具體檢查品種見下表：

 

表1-1 原研地產(chǎn)化現(xiàn)場(chǎng)檢查品種

表1-2 仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查品種

第二節(jié)  藥品GMP跟蹤檢查

2017年藥品GMP跟蹤檢查遵循“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)，以品種為主線”的原則，采取“雙隨機(jī)”“回頭看”等多種方式，在總結(jié)過去兩年跟蹤檢查經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，綜合分析國(guó)家抽驗(yàn)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)制定國(guó)家藥品檢查計(jì)劃，并按計(jì)劃開展藥品GMP跟蹤檢查。

一、檢查基本情況

根據(jù)《2017年國(guó)家藥品檢查計(jì)劃》，2017年計(jì)劃對(duì)315家風(fēng)險(xiǎn)較高的企業(yè)和150家“雙隨機(jī)”抽取的企業(yè)開展跟蹤檢查。其中有37家企業(yè)因未通過藥品GMP認(rèn)證、藥品GMP證書被收回、無相應(yīng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)等原因不具備現(xiàn)場(chǎng)檢查條件。全年共完成藥品GMP跟蹤檢查428家（478家次），較2016年同比增長(zhǎng)234%。對(duì)于跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)問題的企業(yè)都已依法依規(guī)進(jìn)行了處理。

表2-1 檢查派組情況

表2-2檢查分布情況

2017年藥品GMP跟蹤檢查結(jié)論為不符合的企業(yè)共37家，占8.6%，發(fā)告誡信的企業(yè)108家，占25%。具體分布情況如下：

圖2-1 2017年跟蹤檢查不符合企業(yè)分布情況

圖注：檢查不符合的原因包括嚴(yán)重違反藥品GMP、涉嫌違法、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等多種因素，不同原因?qū)е虏环系奶幚泶胧┐嬖诓煌?/span>

二、發(fā)現(xiàn)的主要問題

（一）總體情況

428家藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查發(fā)現(xiàn)藥品GMP缺陷4339項(xiàng)，其中涉及藥品GMP正文部分的缺陷共3512項(xiàng)，涉及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄的缺陷224項(xiàng)，涉及無菌藥品附錄的缺陷200項(xiàng)，涉及中藥飲片的缺陷116項(xiàng)。

圖2-2 藥品GMP跟蹤檢查缺陷項(xiàng)目分布情況

如圖2-2所示，在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分發(fā)現(xiàn)的缺陷最多，共1205條，占全部缺陷的28%；其次是文件管理，占比16%；再次是設(shè)備，占比10%。

對(duì)提出缺陷的條款進(jìn)行分析，頻次超過20次的條款進(jìn)行統(tǒng)計(jì)如圖2-3：

圖2-3 藥品GMP跟蹤檢查不符合條款分布情況

圖注：“計(jì)”表示計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄，“無”表示無菌藥品附錄

缺陷不符合最多的條款是第223條（藥品檢驗(yàn)），其次是第27條（人員培訓(xùn)），排第三位的是第266條（產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析），第四位的是第175條（批生產(chǎn)記錄）、第五位的是第250條（偏差調(diào)查及預(yù)防措施）。

整體上看，當(dāng)前我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)存在的問題主要集中于以下幾個(gè)方面：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄、廠房與設(shè)施、無菌藥品附錄、機(jī)構(gòu)與人員、生產(chǎn)管理、中藥飲片附錄、確認(rèn)與驗(yàn)證附錄、取樣附錄及質(zhì)量管理等。上述缺陷占全部缺陷的95%，其中前八項(xiàng)占比80%。常見的一些問題包括：

1.藥品檢驗(yàn)操作不符合要求，部分分析方法未經(jīng)確認(rèn)，檢驗(yàn)用對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和菌種管理不規(guī)范，相關(guān)檢驗(yàn)記錄管控不足，記錄信息不全，追溯性差；

2.培訓(xùn)管理不符合要求，培訓(xùn)計(jì)劃和培訓(xùn)方案針對(duì)性不強(qiáng)，部分人員培訓(xùn)效果較差，GMP相關(guān)工作內(nèi)容未進(jìn)行培訓(xùn)；

3.產(chǎn)品質(zhì)量回顧規(guī)定不合理，回顧內(nèi)容未涵蓋產(chǎn)品關(guān)鍵信息，回顧數(shù)據(jù)與實(shí)際情況不一致，回顧發(fā)現(xiàn)的異常情況未采取相應(yīng)措施；

4.批記錄信息不完整，可追溯性差，存在記錄不規(guī)范、不及時(shí)等情況；

5.偏差管理系統(tǒng)不能有效運(yùn)行，一些偏差未開展偏差調(diào)查，部分偏差調(diào)查不充分；

6.工藝規(guī)程中缺少部分操作的描述或描述不清晰，部分信息變更后未及時(shí)修訂工藝規(guī)程；

7.物料管理不規(guī)范，相關(guān)標(biāo)識(shí)、記錄信息不完整，可追溯性差，儲(chǔ)存環(huán)境不符合要求；

8.計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄方面，主要是權(quán)限設(shè)置不合理，電子數(shù)據(jù)管理存在不足，審計(jì)追蹤功能不完善等問題；

9.無菌藥品附錄方面，在培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)和潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)方面的問題比較集中，包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)不科學(xué)、潔凈區(qū)監(jiān)控記錄未納入批生產(chǎn)記錄中審核等。

通過對(duì)檢查不符合的企業(yè)缺陷進(jìn)行分析，導(dǎo)致不符合的主要問題包括：

1. 存在嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)可靠性問題，包括修改系統(tǒng)時(shí)間后檢測(cè)、關(guān)鍵數(shù)據(jù)無法溯源，原始記錄、原始圖譜、原始數(shù)據(jù)及計(jì)算過程缺失，檢驗(yàn)原始記錄內(nèi)容不一致，惡意修改積分參數(shù)，套用圖譜，生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄管理混亂，提前填寫記錄，未對(duì)分析儀器的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行權(quán)限管理和有效控制等；

2.質(zhì)量管理體系不能有效運(yùn)行，存在系統(tǒng)性問題。如人員資質(zhì)和數(shù)量與生產(chǎn)要求不匹配，未對(duì)偏差、超標(biāo)結(jié)果進(jìn)行有效識(shí)別、調(diào)查，變更未執(zhí)行變更控制程序等；

3.物料質(zhì)量控制不符合要求。如未按照《中國(guó)藥典》（2015年版）進(jìn)行有效紅外鑒別，物料賬物不符等；

4.未經(jīng)注冊(cè)批準(zhǔn)擅自在處方中增加輔料，擅自修改關(guān)鍵工藝參數(shù)后生產(chǎn)；

5.違法外購(gòu)中藥飲片進(jìn)行分包裝；

6.產(chǎn)品質(zhì)量不可控；

7.實(shí)際生產(chǎn)工藝與注冊(cè)申報(bào)工藝不一致。

（二）疫苗類生物制品生產(chǎn)企業(yè)檢查情況

2017年對(duì)持有藥品GMP證書的疫苗生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了100%覆蓋檢查，除1家企業(yè)因搬遷停產(chǎn)及計(jì)劃注銷GMP證書未實(shí)施檢查外，對(duì)剩余39家企業(yè)均進(jìn)行了檢查。

圖2-4 疫苗生產(chǎn)企業(yè)缺陷分布圖

疫苗生產(chǎn)企業(yè)檢查缺陷主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、無菌藥品附錄、確認(rèn)與驗(yàn)證、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、機(jī)構(gòu)與人員、生產(chǎn)管理部分。檢查中發(fā)現(xiàn)的比較突出問題如下：

1.在工藝驗(yàn)證的實(shí)施方面，存在沒有確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍等問題；

2.無菌工藝模擬試驗(yàn)方面沒考慮最差條件，起始點(diǎn)沒有從無菌操作的第一步開始模擬；

3.一些企業(yè)使用一瓶原液用于多批成品的配制，多次開瓶存在污染風(fēng)險(xiǎn)；

4.使用佐劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能反映佐劑的性能，也未對(duì)佐劑配制工藝、性能確認(rèn)；

5.中間產(chǎn)品的配制和分裝的均一性驗(yàn)證存在取樣量不足的情況；

6. 一些企業(yè)因產(chǎn)品生產(chǎn)季節(jié)性，存在招聘臨時(shí)人員從事質(zhì)量控制工作的情況；

7.一些企業(yè)未嚴(yán)格執(zhí)行《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定，如減毒活疫苗主種子未進(jìn)行全基因測(cè)序；

8.一些企業(yè)年度質(zhì)量回顧內(nèi)容不全，沒有將批簽發(fā)不合格批次、撤檢批次列入統(tǒng)計(jì)的情況。

（三）血液制品生產(chǎn)企業(yè)檢查情況

2017年對(duì)持有藥品GMP證書的血液制品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了100%覆蓋檢查，除1家因藥品GMP證書被回收未實(shí)施檢查外，其余26家血液制品生產(chǎn)企業(yè)均進(jìn)行了跟蹤檢查。

圖2-5 血液制品生產(chǎn)企業(yè)缺陷分布圖

血液制品生產(chǎn)企業(yè)缺陷主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、無菌藥品附錄、物料與產(chǎn)品、血液制品附錄、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄、確認(rèn)與驗(yàn)證部分。檢查中發(fā)現(xiàn)的比較突出問題如下：

1.部分企業(yè)在產(chǎn)品效期內(nèi)鋁離子含量有上升的趨勢(shì)，企業(yè)未及時(shí)啟動(dòng)相關(guān)調(diào)查或調(diào)查不徹底；

2.部分企業(yè)存在乙醇回收情況，相關(guān)研究不足；

3.年度質(zhì)量回顧報(bào)告未能指導(dǎo)后續(xù)改進(jìn)、提升工作。

（四）四類專項(xiàng)產(chǎn)品檢查情況

按照2017年檢查計(jì)劃，對(duì)棓丙酯系列產(chǎn)品、胞磷膽堿鈉原料藥、長(zhǎng)春西汀注射劑和丹參注射劑等四類產(chǎn)品進(jìn)行了跟蹤檢查，檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷1243項(xiàng)，其中棓丙酯系列產(chǎn)品檢查發(fā)現(xiàn)缺陷365項(xiàng)（包括嚴(yán)重缺陷4項(xiàng)、主要缺陷31項(xiàng)、一般缺陷330項(xiàng)），胞磷膽堿鈉檢查發(fā)現(xiàn)缺陷59項(xiàng)（包括主要缺陷6項(xiàng)、一般缺陷53項(xiàng)），丹參注射劑檢查發(fā)現(xiàn)缺陷486項(xiàng)（包括主要缺陷38項(xiàng)、一般缺陷448項(xiàng)），長(zhǎng)春西汀注射劑檢查發(fā)現(xiàn)缺陷333項(xiàng)（包括主要缺陷26項(xiàng)、一般缺陷307項(xiàng)）具體分布如下：

圖2-6 四類特定產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)缺陷分布排列圖

上述四類產(chǎn)品缺陷分布情況基本與整體檢查缺陷分布情況一致。檢查過程中針對(duì)一些企業(yè)對(duì)應(yīng)產(chǎn)品在近期不生產(chǎn)的情況，檢查組基于風(fēng)險(xiǎn)原則選擇較高風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢查。檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)在偏差處理、變更控制、驗(yàn)證科學(xué)性、設(shè)備維護(hù)、記錄完整性、數(shù)據(jù)管理規(guī)范性、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧等方面的問題較突出。其中嚴(yán)重缺陷包括質(zhì)量管理體系存在系統(tǒng)性問題、關(guān)鍵物料質(zhì)量控制不符合要求、擅自改變處方后生產(chǎn)、存在較大污染與交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)等。

（五）雙隨機(jī)檢查情況

2017年共對(duì)141家企業(yè)開展了雙隨機(jī)檢查，共發(fā)現(xiàn)缺陷1283項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷8項(xiàng)，主要缺陷122項(xiàng)，一般缺陷1153項(xiàng)。具體分布如下：

圖2-7 “雙隨機(jī)”檢查缺陷分布排列圖

整體上看，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分的缺陷在各類生產(chǎn)企業(yè)的檢查中缺陷均排第一位。根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)類型的不同，缺陷不符合情況存在一定的差異。2016年省認(rèn)證企業(yè)、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)和中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)雙隨機(jī)檢查的缺陷分布情況基本與整體缺陷分布情況一致。生化藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查中，不符合生化藥品附錄的缺陷排第二位，主要是在供應(yīng)鏈管理和避免交叉污染的措施方面存在不足。麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒類生產(chǎn)企業(yè)檢查發(fā)現(xiàn)存在不符合《麻醉藥品和精神藥品生產(chǎn)管理辦法》的情況，主要問題集中在特殊藥品管控方面，包括檢驗(yàn)剩余樣品、生產(chǎn)過程不合格品的控制等。中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)檢查發(fā)現(xiàn)的不符合條款中，居第二位的是中藥飲片附錄，主要問題包括購(gòu)入藥材檢驗(yàn)、藥材留樣、藥材養(yǎng)護(hù)、人員素質(zhì)和操作規(guī)范性等方面。

第三節(jié)  <span style="font-size:10.5pt; mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:宋體;mso-ascii-font-family:" times="" new="" roman";="" mso-hansi-font-family:"times="" roman";mso-bidi-font-family:"times="" mso-font-kerning:1.0pt;mso-ansi-language:en-us;mso-fareast-language:zh-cn;="" mso-bidi-language:ar-sa"="">藥品飛行檢查

按照《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》規(guī)定，2017年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展了飛行檢查及相關(guān)延伸檢查。

一、檢查基本情況

2017年共開展藥品GMP飛行檢查57家次。涉及吉林、四川、福建等21個(gè)省（市），包括5家生物制品生產(chǎn)企業(yè)（含血液制品）、14家普通化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)、28家中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)、7家中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)和3家中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)。

圖3-1 藥品飛行檢查劑型分布情況

2017年開展的57家次飛行檢查中，占比最高的是中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)，占全部飛行檢查工作的49%。中藥飲片占比約12%，普通化學(xué)藥品占比約25%，生物制品占比約9%。全年飛行檢查發(fā)現(xiàn)存在問題的共有39家企業(yè)，占比約68%，其中有27家問題嚴(yán)重的企業(yè)要求省局收回GMP證書或立案查處。

圖3-2 藥品飛行檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重問題的品種分布情況

2017年飛行檢查對(duì)中藥類生產(chǎn)企業(yè)的檢查較為集中，針對(duì)中藥制劑、中藥飲片、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)共派出30個(gè)檢查組129人次對(duì)38家企業(yè)進(jìn)行了飛行檢查。其中全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)探索性研究發(fā)現(xiàn)問題的有16家企業(yè)，信訪舉報(bào)的有12家企業(yè)，針對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)問題開展延伸檢查的有8家企業(yè)，經(jīng)研判發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)較高的企業(yè)2家。38家中藥類生產(chǎn)企業(yè)的飛行檢查中共有29家企業(yè)不符合相關(guān)要求，其中21家企業(yè)被收回藥品GMP證書，符合要求的共有7家企業(yè)，2家企業(yè)已無相關(guān)生產(chǎn)資質(zhì)。

二、發(fā)現(xiàn)的主要問題

（一）中藥類企業(yè)發(fā)現(xiàn)的主要問題

1.中成藥生產(chǎn)企業(yè)

（1） 不按處方標(biāo)準(zhǔn)投料。

檢查發(fā)現(xiàn)該類違法違規(guī)的中成藥生產(chǎn)企業(yè)只要求最終產(chǎn)品能夠滿足法定的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，不考慮藥品的安全性、有效性和患者的權(quán)益，主觀故意不按處方標(biāo)準(zhǔn)投料生產(chǎn)。比如：

●湖北康源藥業(yè)有限公司，其一批鹿角膠的生產(chǎn)投料配方是熬駱駝皮時(shí)的上層白沫，再添加鹿皮熬制的膠，生產(chǎn)處方中未見鹿角。一批龜甲膠的生產(chǎn)投料配方是以單一雜皮膠和多種雜皮膠為主，再添加部分不合格膠，最后加入約5%的龜甲膠。

●吉林省鑫輝藥業(yè)有限公司生產(chǎn)藿香正氣水，437批藿香正氣水甘草浸膏的實(shí)際投料量只是標(biāo)準(zhǔn)投料量的18%，廣藿香油的實(shí)際投料量?jī)H是標(biāo)準(zhǔn)投料量的28%。

（2）違背法定制法，擅自改變工藝。

2017年飛行檢查發(fā)現(xiàn)的該類問題集中體現(xiàn)在企業(yè)為了降低生產(chǎn)成本或使用不合格原藥材投料將處方中部分應(yīng)提取的中藥材不按標(biāo)準(zhǔn)提取，而是粉碎后直接投料。問題舉例如下：

●炎可寧片的處方由五味藥材組成，其中黃柏藥材需單獨(dú)處理--水煎煮三次，合并濃縮后加乙醇靜置、濾過，回收乙醇，濃縮。企業(yè)均出于降低原藥材成本、降低工藝生產(chǎn)成本的原因，將黃柏藥材直接粉碎進(jìn)入制劑工序投料，飛行檢查發(fā)現(xiàn)三家企業(yè)存在上述問題。

●清熱解毒片在《中國(guó)藥典》（2010版）第三增補(bǔ)本中，增加了梔子苷含量檢測(cè)指標(biāo)（≥0.6mg/片）。個(gè)別企業(yè)因生產(chǎn)投料的梔子藥材不合格，故在正常生產(chǎn)外每批產(chǎn)品制劑工序還要單獨(dú)添加梔子藥材原粉，以保證最終產(chǎn)品檢驗(yàn)梔子苷含量檢測(cè)符合要求。

（3）為應(yīng)對(duì)監(jiān)督檢查，編造相關(guān)記錄文件。

2017年的飛行檢查發(fā)現(xiàn)多家企業(yè)存在兩套甚至三套物料賬、物料出入庫(kù)記錄和生產(chǎn)批記錄的情況。

●湖北康源藥業(yè)有限公司內(nèi)部有三套賬，真實(shí)的一套供企業(yè)內(nèi)部使用，第二套是為應(yīng)對(duì)抽檢不合格預(yù)減輕處罰而設(shè)立的“低收率”賬目，第三套是為應(yīng)對(duì)市場(chǎng)反饋價(jià)格偏低而設(shè)立的“高收率”賬目。

●安徽濟(jì)人藥業(yè)有限公司存在二套物料賬和批生產(chǎn)記錄，一套是為了應(yīng)對(duì)監(jiān)督檢查，其處方和生產(chǎn)工藝與注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)完全一致，另一套是實(shí)際的批生產(chǎn)記錄，與注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不一致。

2.中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)

2017年，對(duì)中藥飲片的飛行檢查主要針對(duì)外購(gòu)中藥飲片直接進(jìn)行分裝、銷售，購(gòu)進(jìn)中藥材或炮制后的產(chǎn)品不按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，以及染色、增重等問題。檢查發(fā)現(xiàn)為應(yīng)對(duì)監(jiān)督檢查，一些企業(yè)存在編造批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄的行為。

（1）外購(gòu)飲片直接分裝、銷售。

●亳州市豪門中藥飲片有限公司中藥飲片成品庫(kù)中所有的飲片未建立物料庫(kù)卡，保管員僅銷售后建立了成品出入庫(kù)分類賬。西紅花產(chǎn)品留樣記錄顯示2016年10月以來企業(yè)共生產(chǎn)了3批西紅花（161101、161201、170201），但企業(yè)無法提供3批產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄。

●安國(guó)路路通中藥飲片有限公司熟地、黃精、酒蓯蓉、酒萸肉、酒女貞子、酒大黃的生產(chǎn)需使用黃酒作為輔料，上述品種2016年以來均有正常生產(chǎn)，但企業(yè)生產(chǎn)用黃酒的《2017年輔料總賬與分類明細(xì)賬》與現(xiàn)場(chǎng)實(shí)物存在嚴(yán)重不符，且無法供貨單位銷售黃酒的增值稅專用發(fā)票。

●武山縣醫(yī)藥公司所屬的中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)，在《藥品生產(chǎn)許可證》有效期到期后停止生產(chǎn)，并將廠房出讓。但該企業(yè)相關(guān)人員繼續(xù)直接采購(gòu)中藥飲片直接分裝，套用企業(yè)停產(chǎn)前的生產(chǎn)批號(hào)，通過其上級(jí)醫(yī)藥公司進(jìn)行銷售。

（2）未按照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)購(gòu)入或銷售的中藥材、中藥飲片進(jìn)行全檢。

●不能提供對(duì)應(yīng)藥材檢測(cè)設(shè)備使用登記記錄。

●缺少藥材檢驗(yàn)用對(duì)照品、毛細(xì)管柱，無對(duì)應(yīng)項(xiàng)目檢測(cè)能力，但仍出具全檢報(bào)告。

（3） 批生產(chǎn)記錄不真實(shí)。

●不能提供主要生產(chǎn)設(shè)備的使用日志，特定藥材批生產(chǎn)記錄顯示用量與領(lǐng)料單顯示用量相差5倍，部分生產(chǎn)用輔料批生產(chǎn)記錄用量前后不一致。

●批生產(chǎn)記錄中員工簽名不真實(shí)。

3.中藥提取物的生產(chǎn)備案

2017年選取了兩家低價(jià)銷售的藿香正氣水生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行飛行檢查，同時(shí)延伸至三家甘草浸膏、廣藿香油的中藥提取物生產(chǎn)廠進(jìn)行檢查。發(fā)現(xiàn)企業(yè)還是有不同形式的違反 《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于加強(qiáng)中藥生產(chǎn)中提取和提取物監(jiān)督管理的通知》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2014〕135號(hào)）的情況。具體問題如下：

●四川禾邦旭東制藥有限公司在2016年1月26日按規(guī)定對(duì)甘草浸膏、廣藿香油進(jìn)行外購(gòu)提取物備案的同時(shí)，自2016年2月起即開始了私自進(jìn)行甘草浸膏和廣藿香油的提取。該企業(yè)還惡意編制其他中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)的票據(jù)，私刻其他中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)的出庫(kù)專用章，編造相關(guān)的物料臺(tái)賬、批生產(chǎn)記錄以應(yīng)對(duì)監(jiān)督檢查。

●廣東同德藥業(yè)有限公司盡管通過省食品藥品監(jiān)督管理局備案，但其不具備生產(chǎn)廣藿香油的主要生產(chǎn)設(shè)備，而是在藥材產(chǎn)地收購(gòu)粗油，對(duì)不合格的廣藿香油增加一道精制工序，經(jīng)本企業(yè)中藥提取車間再精制后進(jìn)行銷售。

（二）化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)的主要問題

2017年共對(duì)14家普通化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了飛行檢查，發(fā)現(xiàn)其中有7家企業(yè)存在問題。主要問題集中在以下幾個(gè)方面：

1.  {C}{C}{C}{C}{C}{C}{C}{C}違反注冊(cè)批準(zhǔn)工藝生產(chǎn)

違法外購(gòu)原料粗品生產(chǎn)本公司原料藥。企業(yè)不能提供能夠追溯原料藥生產(chǎn)的起始物料來源記錄，不能提供追溯藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理過程的相關(guān)記錄。原料藥無任何物料、生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄即放行銷售，關(guān)鍵人員未履行職責(zé)。

2.  {C}{C}{C}{C}{C}{C}{C}{C}檢測(cè)原始數(shù)據(jù)無法溯源，數(shù)據(jù)可靠性存在嚴(yán)重問題

隨意開啟、刪除審計(jì)追蹤日志。設(shè)備所用電腦系統(tǒng)時(shí)間可以修改，且系統(tǒng)日志中出現(xiàn)2016、2017年修改系統(tǒng)時(shí)間的記錄；更改系統(tǒng)時(shí)間后進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)。

部分超標(biāo)調(diào)查處理不徹底，如超標(biāo)結(jié)果調(diào)查描述到檢驗(yàn)及取樣過程無異常，但仍重新取樣復(fù)檢合格后放行。

3．采用不合格原料生產(chǎn)藥品

使用不符合《中國(guó)藥典》2015年版標(biāo)準(zhǔn)的原料藥生產(chǎn)片劑并上市銷售；偽造、更換原料藥生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)簽，偽造原料藥生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)報(bào)告書；更換檢驗(yàn)樣品和留樣樣品，部分原料藥進(jìn)廠檢驗(yàn)結(jié)果不真實(shí)；企業(yè)關(guān)鍵管理人員不能依法依規(guī)履職盡責(zé)，直接參與實(shí)施違法行為。

（三）生物制品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)的主要問題

2017年共對(duì)5家生物制品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了飛行檢查，發(fā)現(xiàn)其中有3家企業(yè)存在問題。主要問題集中在以下幾個(gè)方面：

1.過程控制數(shù)據(jù)或產(chǎn)品結(jié)果數(shù)據(jù)不真實(shí)

廣州丹霞生物制藥有限公司用于申報(bào)生產(chǎn)注冊(cè)的9個(gè)批次的人血白蛋白長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察3個(gè)月、6個(gè)月、加速試驗(yàn)6個(gè)月大部分鋁離子實(shí)際檢測(cè)結(jié)果高于《中國(guó)藥典》規(guī)定的200µg/L的標(biāo)準(zhǔn)。該生物制品上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察鋁離子檢測(cè)結(jié)果與報(bào)告不一致，實(shí)際檢測(cè)結(jié)果不符合標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)存在修改樣品名、刪除檢測(cè)記錄重新檢測(cè)等問題。

杭州普濟(jì)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司偽造中間品和成品檢測(cè)數(shù)據(jù)、豬全血分離的血漿微生物限度檢測(cè)數(shù)據(jù)、豬血冷藏車運(yùn)輸溫度記錄、純化水系統(tǒng)驗(yàn)證微生物限度檢測(cè)數(shù)據(jù)、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)培養(yǎng)室溫度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、潔凈區(qū)空氣監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、上市批次的凍干工藝批生產(chǎn)記錄等，并掩蓋不合格產(chǎn)品真實(shí)原因的有關(guān)數(shù)據(jù)、篡改QC實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時(shí)間等。

2.實(shí)際生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品注冊(cè)工藝不一致

產(chǎn)品實(shí)際生產(chǎn)工藝催化劑活化工序存在反復(fù)活化操作的行為與注冊(cè)批準(zhǔn)工藝不一致。

3.使用不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原材料、中間體及半成品進(jìn)行投料

采用微生物標(biāo)準(zhǔn)不合格的血漿進(jìn)行試驗(yàn)批投料生產(chǎn)；采用乙醇?xì)埩袅俊⒓?xì)菌內(nèi)毒素、凝固活力、微生物限度、純度、氯化鋇殘留量不合格的中間體和pH值、蛋白濃度、酶活力不合格的半成品進(jìn)行投料。

4.生產(chǎn)工藝及批量變更未進(jìn)行相關(guān)研究

催化劑精制工序由6000分子量的超濾膜變更為10000分子量的超濾膜包，無驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持此變更；催化劑超濾工序中重復(fù)超濾，未進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證研究；主體膠純化及精制工序變更濾芯組合，由濾芯變更為濾餅，除菌過濾工序材質(zhì)由PVDF變更為PES，未進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證研究或驗(yàn)證數(shù)據(jù)不充分；溶解液批量由2萬瓶變更至4萬瓶，未進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證研究。

5.鋁佐劑質(zhì)量控制問題

未進(jìn)行氫氧化鋁佐劑對(duì)抗原吸附效果的檢測(cè)，未開展佐劑氫氧化鋁對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的研究。氫氧化鋁作為重要的輔料（佐劑）沒有進(jìn)行有效的質(zhì)量控制。

第四節(jié)  進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查

一、檢查基本情況

2017年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局共派出41個(gè)檢查組148名檢查員完成了51個(gè)品種的進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)。

2017年境外檢查品種劑型較多，其中加大了對(duì)化學(xué)藥品制劑延伸檢查力度。全年任務(wù)中包括化學(xué)藥品36個(gè)，含注射劑、固體制劑、粉霧劑、原料藥等，疫苗、血液制品、治療用生物制品14個(gè)，植物藥1個(gè)。全年境外檢查藥品包括申報(bào)生產(chǎn)、再注冊(cè)、補(bǔ)充申請(qǐng)階段及正常進(jìn)口銷售的產(chǎn)品。主要集中在歐洲、北美地區(qū)，對(duì)印度等國(guó)家的檢查數(shù)量呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。

二、發(fā)現(xiàn)的主要問題

對(duì)51個(gè)開展現(xiàn)場(chǎng)檢查的品種中，9個(gè)品種現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)論為不符合藥品GMP要求或不通過，根據(jù)產(chǎn)品處于的不同階段（上市前審評(píng)或已上市），都已經(jīng)分別進(jìn)行了處理。8個(gè)未開展現(xiàn)場(chǎng)檢查的品種中，6個(gè)品種企業(yè)已主動(dòng)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，其余的列入到下年度檢查計(jì)劃中。

檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)665項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷27項(xiàng)，主要缺陷140項(xiàng)。問題主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、無菌藥品管理等方面。嚴(yán)重缺陷主要包括生產(chǎn)工藝不一致、重大變更未及時(shí)向我國(guó)申報(bào)，注冊(cè)申報(bào)資料存在真實(shí)性問題，生產(chǎn)廠房設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)操作行為等不能有效降低產(chǎn)品污染或混淆的風(fēng)險(xiǎn)，不能對(duì)不合格產(chǎn)品進(jìn)行有效控制等方面。

圖4-2 2017年境外檢查缺陷分布情況

根據(jù)出現(xiàn)缺陷頻次統(tǒng)計(jì)，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分發(fā)現(xiàn)缺陷最多，共164項(xiàng)（占比24.7%）；其次是文件管理部分，發(fā)現(xiàn)缺陷72項(xiàng)（占比10.8%），無菌藥品附錄部分發(fā)現(xiàn)缺陷61項(xiàng)（占比9.2%）。常見問題包括：

1.偏差管理系統(tǒng)不能有效運(yùn)行，一些偏差未開展調(diào)查，部分偏差調(diào)查不充分。

2. 藥品檢驗(yàn)取樣操作和記錄不符合要求；未對(duì)純化水生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)控和驗(yàn)證；檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)采用不便于趨勢(shì)分析的方法保存。

3.批生產(chǎn)記錄記錄信息不足，如缺少灌裝后已滅菌剩余膠塞和鋁蓋的數(shù)量和去向。

4.年度回顧報(bào)告不完整，如沒有對(duì)趨勢(shì)分析規(guī)定糾偏限、警戒限。

5.生產(chǎn)工藝規(guī)程內(nèi)容制定不完整，如：缺少部分工藝參數(shù)（乳化溫度、剪切速度等、隧道滅菌烘箱停留的最長(zhǎng)時(shí)限、氮?dú)鈮毫Φ龋┮?guī)定。

6.無菌藥品附錄中培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證不科學(xué)的問題較集中，如驗(yàn)證頻次不合理、最差條件未考慮生產(chǎn)線最多允許人數(shù)、儲(chǔ)罐滅菌后放置時(shí)間等。

2017年境外檢查中，企業(yè)出現(xiàn)檢查不通過的主要問題包括：

1.實(shí)際生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地、檢驗(yàn)項(xiàng)目等與注冊(cè)申報(bào)不一致，或有重大變更等情況未向我國(guó)進(jìn)行申報(bào)即已執(zhí)行。如注射劑油相配制過程中，實(shí)際過濾方式、濾材與注冊(cè)申報(bào)資料不一致；放行出口中國(guó)的產(chǎn)品未按進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)及含量均勻度的測(cè)定；改變工藝處方；實(shí)際生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址與進(jìn)口藥品注冊(cè)證標(biāo)示的生產(chǎn)廠和生產(chǎn)地址不符等。

2.存在嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)可靠性問題。如多批次釋放度檢測(cè)圖譜使用粘貼信息紙條進(jìn)行復(fù)印偽造的材料作為提交注冊(cè)審評(píng)的資料；現(xiàn)場(chǎng)檢查無法提供原始檢驗(yàn)記錄；處方篩選樣品試制批號(hào)與有關(guān)中間品、成品檢驗(yàn)的批號(hào)不一致，同一批次樣品試制記錄、顆粒含量測(cè)定、釋放度測(cè)定（成品）、含量測(cè)定（素片）批號(hào)不一致等。

3.生產(chǎn)廠房設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)操作行為等不能有效降低產(chǎn)品污染或混淆的風(fēng)險(xiǎn)。如注射水針配置灌裝生產(chǎn)線與粉針制劑生產(chǎn)線（該生產(chǎn)線有激素類產(chǎn)品）位于同一車間，共用空氣凈化系統(tǒng)，企業(yè)未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也未能采取有效防護(hù)措施以避免激素類產(chǎn)品對(duì)其他產(chǎn)品的污染；灌裝操作人員需手工將膠塞壓進(jìn)鋁蓋,再將其放置于已灌裝的三腔袋相應(yīng)腔口；廠區(qū)內(nèi)多處污水、垃圾；一般生產(chǎn)區(qū)防蚊蟲措施不力，生產(chǎn)廠區(qū)常年高溫（最高45℃），無降溫措施，門窗不能密閉；紗窗多處破損，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)多處發(fā)現(xiàn)蚊蟲；多處敞口投料或轉(zhuǎn)料操作，無局部保護(hù)等。

4.產(chǎn)品質(zhì)量不可控制。在一項(xiàng)因進(jìn)口檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目不合格啟動(dòng)的現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)重新檢測(cè)該項(xiàng)目仍不符合規(guī)定未進(jìn)行超標(biāo)結(jié)果調(diào)查，未對(duì)產(chǎn)品及其所用原料藥前后生產(chǎn)的相關(guān)批次進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；未按中國(guó)藥典進(jìn)行全檢等。

第五節(jié)  藥品流通檢查

為進(jìn)一步加強(qiáng)藥品流通環(huán)節(jié)質(zhì)量監(jiān)管，規(guī)范藥品經(jīng)營(yíng)秩序，2017年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織了對(duì)藥品批發(fā)企業(yè)的跟蹤檢查和對(duì)零售藥店的檢查。

一、檢查基本情況

（一）任務(wù)概況

按照《2017年藥品GSP跟蹤檢查計(jì)劃》，全年共組織完成藥品批發(fā)企業(yè)跟蹤檢查55家，涵蓋廣東、四川、湖北等20個(gè)省（自治區(qū)，直轄市）。為部署城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)藥店診所藥品質(zhì)量安全集中整治，還組織對(duì)遼寧、湖南、貴州3省12家零售藥店進(jìn)行了飛行檢查。與2016年檢查任務(wù)相比，本年度檢查任務(wù)增加34%。檢查情況如下：

表5-1 2016、2017年度藥品流通檢查任務(wù)量

圖5-1 2016、2017藥品流通檢查任務(wù)量

（二）檢查原則及檢查范圍

按照風(fēng)險(xiǎn)管控原則，本年度藥品流通跟蹤檢查選擇經(jīng)營(yíng)品種安全風(fēng)險(xiǎn)高、品種儲(chǔ)存條件要求高、有國(guó)家藥品抽檢不合格、有過被投訴舉報(bào)的藥品批發(fā)企業(yè)進(jìn)行跟蹤檢查，檢查采取“雙隨機(jī)”方式，從全國(guó)藥品批發(fā)企業(yè)中按不同類型隨機(jī)抽取55家批發(fā)企業(yè)，從城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)藥店中抽取12家零售藥店進(jìn)行了檢查。見下表：

表5-2 藥品GSP檢查范圍

（三）檢查結(jié)果

依據(jù)《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》，29家經(jīng)營(yíng)企業(yè)嚴(yán)重違反《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》，結(jié)果判定為檢查不通過。

1.經(jīng)營(yíng)麻醉藥品和精神藥品（含復(fù)方制劑）的批發(fā)企業(yè)：3家檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)15家的20%。

2.經(jīng)營(yíng)范圍含生物制品、冷鏈藥品的批發(fā)企業(yè)：1家處于歇業(yè)狀態(tài)，檢查無結(jié)論，6家檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)15家的40%。

3.新開辦批發(fā)企業(yè)：5家檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)15家的33.3%。

4.有國(guó)家藥品抽檢不合格的批發(fā)企業(yè)：2家檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)5家的40%。

5.有過投訴舉報(bào)的批發(fā)企業(yè)：3家（其中1家處于GSP認(rèn)證公示期間）檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)5家的60%。

6.城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)零售藥店：10家檢查不通過，占檢查企業(yè)數(shù)12家的83.3%。

綜上，藥品批發(fā)企業(yè)跟蹤檢查不通過企業(yè)19家，不通過率34.5%。城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)零售藥店飛行檢查不通過企業(yè)10家，不通過率83.3%。與2016年檢查情況對(duì)比，批發(fā)企業(yè)不通過率出現(xiàn)明顯下降。對(duì)于檢查不通過的企業(yè)，都已依法依規(guī)進(jìn)行了處理。

圖5-2 2016、2017年藥品批發(fā)企業(yè)檢查不通過率

 

二、發(fā)現(xiàn)的主要問題

（一）藥品批發(fā)企業(yè)檢查情況

本年度對(duì)藥品批發(fā)企業(yè)的跟蹤檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷436項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷58項(xiàng)，主要缺陷330項(xiàng)，一般缺陷48項(xiàng)。各類型缺陷分布情況見下圖:

圖5-3 藥品批發(fā)企業(yè)缺陷分布

藥品批發(fā)企業(yè)嚴(yán)重缺陷主要分布在總則、采購(gòu)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、銷售等方面。藥品批發(fā)企業(yè)主要缺陷主要分布在機(jī)構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)、儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)、設(shè)施與設(shè)備、校準(zhǔn)與驗(yàn)證等方面。藥品批發(fā)企業(yè)一般缺陷主要分布在儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)、設(shè)施與設(shè)備、采購(gòu)、人員與培訓(xùn)等方面。

1.經(jīng)營(yíng)麻醉藥品和精神藥品（含復(fù)方制劑）的批發(fā)企業(yè)檢查情況。

該類15家企業(yè)檢查共存在缺陷115項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷10項(xiàng)，分布在總則、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、質(zhì)量管理體系，占全部缺陷的8.7%，主要缺陷90項(xiàng)，一般缺陷15項(xiàng)。

檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于機(jī)構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)、校準(zhǔn)與驗(yàn)證、設(shè)施與設(shè)備、采購(gòu)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、人員與培訓(xùn)等方面。現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，檢查組除對(duì)企業(yè)經(jīng)營(yíng)符合GSP情況進(jìn)行檢查外，還對(duì)其特殊管理藥品經(jīng)營(yíng)情況進(jìn)行了針對(duì)性檢查，必要時(shí)根據(jù)情況對(duì)下游進(jìn)行了延伸檢查。檢查發(fā)現(xiàn)，大部分企業(yè)特藥經(jīng)營(yíng)情況較好，主要存在一些個(gè)別問題，如：郵寄麻醉藥品和精神藥品未辦理準(zhǔn)予郵寄證明；不能提供特殊藥品運(yùn)輸證明等。

2.經(jīng)營(yíng)范圍含生物制品、冷鏈藥品的批發(fā)企業(yè)檢查情況。

該類15家企業(yè)檢查共存在缺陷115項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷14項(xiàng)，分布在總則、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、采購(gòu)，占全部缺陷的12.2%，主要缺陷94項(xiàng)，一般缺陷7項(xiàng)。

檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于機(jī)構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)、設(shè)施與設(shè)備、校準(zhǔn)與驗(yàn)證、儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、人員與培訓(xùn)等方面。由于此類企業(yè)經(jīng)營(yíng)冷藏、冷凍藥品，檢查組特別關(guān)注其冷鏈情況。企業(yè)存在共性問題包括：冷藏設(shè)施設(shè)備不符合要求；驗(yàn)證不符合規(guī)定；從事冷藏藥品儲(chǔ)存、運(yùn)輸人員操作培訓(xùn)不到位；部分溫濕度記錄缺失；冷庫(kù)溫濕度超標(biāo)后不能及時(shí)報(bào)警和發(fā)送短信；冷藏藥品運(yùn)送過程未能記錄溫度數(shù)據(jù)等。

3.新開辦批發(fā)企業(yè)檢查情況。

該類15家企業(yè)檢查共存在缺陷132項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷21項(xiàng)，分布在總則、采購(gòu)、銷售，占全部缺陷的15.9%，主要缺陷95項(xiàng)，一般缺陷16項(xiàng)。

檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)、設(shè)施與設(shè)備、機(jī)構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)、人員與培訓(xùn)、采購(gòu)等方面。新開辦企業(yè)存在問題較前兩類企業(yè)有所增加，嚴(yán)重缺陷比例上升，如深澤縣醫(yī)藥藥材公司永濟(jì)批發(fā)部存在缺陷30項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷9項(xiàng)，違反《關(guān)于整治藥品流通領(lǐng)域違法經(jīng)營(yíng)行為的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2016年第94號(hào)，以下簡(jiǎn)稱94號(hào)公告）1—10項(xiàng)；重慶恩康醫(yī)藥有限公司存在缺陷9項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷4項(xiàng)，違反94號(hào)公告第1、4、5、10項(xiàng)。新開辦批發(fā)企業(yè)存在共性問題包括：未按包裝標(biāo)示的溫度要求儲(chǔ)存藥品；未對(duì)庫(kù)房溫濕度進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)、調(diào)控；堆垛不符合要求；藥品、非藥品未分開存放；溫濕度監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)不能合理備份；質(zhì)量管理人員兼職或未在崗等。

4.國(guó)家藥品抽檢不合格的批發(fā)企業(yè)檢查情況。

該類5家企業(yè)檢查共存在缺陷36項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷4項(xiàng)，分布在總則、采購(gòu)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，占全部缺陷的11.1%，主要缺陷29項(xiàng)，一般缺陷3項(xiàng)。

檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于機(jī)構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)、儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)、設(shè)施與設(shè)備等方面。企業(yè)存在共性問題包括：設(shè)置崗位未制定崗位職責(zé)；藥品質(zhì)量檔案填寫內(nèi)容不全；質(zhì)量管理部門驗(yàn)收管理不到位；部分崗位未分配計(jì)算機(jī)系統(tǒng)操作權(quán)限；不同藥品混品種碼放；溫濕度記錄備份不符合要求；溫濕度監(jiān)測(cè)設(shè)施設(shè)備不符合規(guī)范要求等。

5.被投訴舉報(bào)的批發(fā)企業(yè)檢查情況。

該類5家企業(yè)檢查共存在缺陷38項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷9項(xiàng)，分布于總則、質(zhì)量管理體系文件、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、銷售，占全部缺陷的23.7%，主要缺陷22項(xiàng)，一般缺陷7項(xiàng)。

檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)、總則、機(jī)構(gòu)和質(zhì)量管理職責(zé)等。此類企業(yè)嚴(yán)重缺陷比其他企業(yè)均高，且主要存在于總則部分。企業(yè)存在共性問題包括：涉嫌違法經(jīng)營(yíng)行為；存在虛假、欺騙行為；藥品流向，溫濕度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)數(shù)據(jù)等無法追溯；未按要求溫度儲(chǔ)存藥品；未對(duì)溫濕度進(jìn)行有效監(jiān)控；企業(yè)存在外部人員兼職行為；質(zhì)量負(fù)責(zé)人未獨(dú)立履行職責(zé)等。

（二）城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)零售藥店檢查情況

該類12家企業(yè)檢查共存在缺陷91項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷31項(xiàng)，分布于總則、采購(gòu)與驗(yàn)收，占全部缺陷的34.1%，主要缺陷50項(xiàng)，一般缺陷10項(xiàng)。

檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷較多存在于陳列與儲(chǔ)存、采購(gòu)與驗(yàn)收、總則等方面。城鄉(xiāng)接合部和農(nóng)村地區(qū)零售藥店檢查不通過率為83.3%，嚴(yán)重缺陷比例最高。企業(yè)存在共性問題包括：未能提供購(gòu)進(jìn)藥品的隨貨同行單、發(fā)票，不能追溯該藥品的來源；中藥飲片未標(biāo)識(shí)生產(chǎn)企業(yè)、無外包裝、無產(chǎn)地、無生產(chǎn)批號(hào)；超范圍經(jīng)營(yíng)藥品、涉嫌從非法渠道購(gòu)進(jìn)藥品；處方藥與非處方藥未分區(qū)陳列、處方藥開架銷售；違規(guī)銷售米非司酮片；偽造處方、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)自動(dòng)生成處方等。

綜上，94號(hào)公告發(fā)布以來，各級(jí)藥品監(jiān)管部門對(duì)藥品流通企業(yè)開展了多輪的飛行檢查及跟蹤檢查（飛行檢查形式），嚴(yán)厲打擊流通領(lǐng)域違法違規(guī)行為，藥品經(jīng)營(yíng)秩序有所改善。2016年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)50家藥品批發(fā)企業(yè)進(jìn)行的飛行檢查，其中38家存在嚴(yán)重缺陷，檢查通過率僅為24%。本年度對(duì)55家批發(fā)企業(yè)進(jìn)行檢查，其中19家存在嚴(yán)重缺陷，檢查通過率65.5%，企業(yè)經(jīng)營(yíng)行為日趨規(guī)范。隨著檢查力度不斷加大，藥品流通行業(yè)合規(guī)意識(shí)在逐步增強(qiáng)，違法違規(guī)現(xiàn)象逐漸減少。檢查促進(jìn)了行業(yè)良性競(jìng)爭(zhēng)和健康有序發(fā)展，為公眾用藥安全提供有力保障。

第六節(jié)  國(guó)外機(jī)構(gòu)GMP觀察檢查

根據(jù)國(guó)外藥品監(jiān)管及檢查機(jī)構(gòu)的通知，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)國(guó)外藥品監(jiān)管及檢查機(jī)構(gòu)對(duì)我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查進(jìn)行了觀察，以掌握我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品出口及生產(chǎn)質(zhì)量管理情況，掌握主要國(guó)際組織和國(guó)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查情況，評(píng)估分析風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)、為藥品檢查工作提供參考。

一、檢查基本情況

 2017年共組織完成國(guó)外觀察檢查84次，涉及企業(yè)81家，涵蓋浙江、廣東等23個(gè)省（市），其中浙江、廣東、北京、河北、江蘇、山東占60%，與上年度相比基本一致

圖6-1 2017年國(guó)外藥品檢查觀察各省（市）分布情況

2017年檢查觀察涉及的檢查機(jī)構(gòu)包括美國(guó)食品藥品管理局（US FDA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）、歐洲藥品質(zhì)量理事會(huì)（EDQM）、德國(guó)漢堡健康及消費(fèi)者保護(hù)部（BGV）、巴西衛(wèi)生監(jiān)督局（ANVISA）、印度藥物管制總局（DCGI）、英國(guó)藥品與健康產(chǎn)品管理局（MHRA）、意大利藥品管理局(AIFA)、泰國(guó)食品藥品管理局、荷蘭健康監(jiān)察局(IGZ）、聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)（UNICEF)、歐洲藥品管理局（EMA）、坦桑尼亞食品藥品監(jiān)督管理局、俄羅斯聯(lián)邦國(guó)家藥物和GMP研究院(FSI“SID&GP”)和哥倫比亞藥監(jiān)局等15個(gè)國(guó)際組織或國(guó)外藥品監(jiān)管部門。其中發(fā)現(xiàn)9家制藥企業(yè)存在嚴(yán)重缺陷，未通過國(guó)外監(jiān)管/檢查機(jī)構(gòu)的現(xiàn)場(chǎng)檢查（占比約11%）。

圖6-2 2017年國(guó)外藥品檢查觀察情況

與2016年相比，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷的企業(yè)占比基本一致（均為11%）。在9家未通過檢查的企業(yè)中，多數(shù)嚴(yán)重缺陷項(xiàng)均涉及數(shù)據(jù)可靠性問題（包括重復(fù)測(cè)試至合格、刪除數(shù)據(jù)、選擇性使用數(shù)據(jù)、試進(jìn)樣、記錄不及時(shí)、記錄不真實(shí)、數(shù)據(jù)和記錄缺失、文件記錄控制不足等），部分企業(yè)涉及到檢驗(yàn)方法錯(cuò)誤、質(zhì)量管理體系存在系統(tǒng)性缺陷、故意隱瞞阿莫西林合成中間體等問題。總體上，數(shù)據(jù)可靠性問題較為突出，這也是2017年國(guó)內(nèi)企業(yè)接受國(guó)外檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷的主要方面。對(duì)于未通過檢查的藥品生產(chǎn)企業(yè)，已經(jīng)要求各地加強(qiáng)日常監(jiān)管督促企業(yè)持續(xù)合規(guī)，同時(shí)將觀察檢查發(fā)現(xiàn)的問題，作為風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，在下一年度跟蹤檢查中也一并考慮加強(qiáng)跟蹤。

2017年檢查觀察共涉及170個(gè)產(chǎn)品，包括98個(gè)原料藥、26個(gè)口服固體制劑、33個(gè)注射劑、10個(gè)生物制品、3個(gè)其他產(chǎn)品。在84次檢查中涉及原料藥的檢查共46次，約占全部檢查次數(shù)的55%；涉及注射劑的檢查15次，占比18%；涉及口服固體制劑的檢查13次，約占全部檢查次數(shù)15%；涉及生物制品的檢查8次，占比10%。

表6-1 不同檢查機(jī)構(gòu)檢查藥品類型分布情況

檢查機(jī)構(gòu)		WHO	EDQM	美國(guó)FDA	德國(guó)BGV	巴西 ANVISA	其他機(jī)構(gòu)	合計(jì)
藥品類型	原料藥	18	16	26	11	5	22	98
	口服固體制劑	2	0	6	6	1	11	26
	注射劑	6	0	9	1	4	13	33
	生物制品	5	0	0	0	1	4	10
	其他	0	1	2	0	0	0	3
	合 計(jì)	31	17	43	18	11	50	170

圖6-3 不同劑型檢查情況分布

二、發(fā)現(xiàn)的主要問題

（一）整體情況分析

2017年國(guó)外觀察檢查工作共發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)1071項(xiàng)，依據(jù)2010版中國(guó)GMP正文章節(jié)對(duì)缺陷項(xiàng)進(jìn)行分類分析發(fā)現(xiàn)：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、廠房與設(shè)施、確認(rèn)與驗(yàn)證、物料與產(chǎn)品六個(gè)類別的缺陷占了全部缺陷的88%。與2016年相比，“廠房與設(shè)施”部分缺陷由第6位上升至第4位，占比由9.1%增加至11.0%，呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，其余缺陷分布情況基本一致。

圖6-4 2017年國(guó)外藥品檢查觀察缺陷排列圖

在國(guó)外藥品GMP檢查中，“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分共提出了299條缺陷，占總?cè)毕輸?shù)的27.9%，位居首位，主要問題集中在偏差處理與CAPA、實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)化分析儀器的管理、變更控制、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、超標(biāo)/超趨勢(shì)結(jié)果處理、微生物檢驗(yàn)管理、檢驗(yàn)相關(guān)物料管理、取樣及實(shí)驗(yàn)室未遵循控制程序的規(guī)定。“文件管理”部分出現(xiàn)的缺陷居第二位，主要問題集中在記錄完整性和可追溯性、文件完整性、文件的生命周期管理、記錄操作四個(gè)方面。“設(shè)備”部分的缺陷居第三位，主要問題包括設(shè)備的使用與清潔、維護(hù)與維修、校準(zhǔn)、設(shè)計(jì)選型安裝改造、制水系統(tǒng)管理。“廠房與設(shè)施”部分的缺陷主要集中在降低污染和交叉污染的措施、廠房設(shè)施的生命周期管理、環(huán)境控制、人員進(jìn)出控制。“確認(rèn)與驗(yàn)證”方面的主要問題包括驗(yàn)證的科學(xué)性、驗(yàn)證管理、驗(yàn)證有效性。“物料與產(chǎn)品”部分出現(xiàn)的缺陷項(xiàng)集中在物料與產(chǎn)品標(biāo)識(shí)、供應(yīng)商管理、物料流程管理、放行管理、物料與產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的合規(guī)性等五個(gè)方面。

（二）部分國(guó)外藥品監(jiān)管/檢查機(jī)構(gòu)缺陷分布情況

盡管不同藥品監(jiān)管/檢查機(jī)構(gòu)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查的重點(diǎn)存在一定差異，但通過對(duì)2017年國(guó)外觀察檢查中的缺陷情況分析發(fā)現(xiàn)缺陷分布情況基本一致。

圖6-5 WHO、EDQM 、US FDA 及德國(guó)BGV檢查缺陷分布

與整體檢查缺陷分布情況相同，WHO、EDQM 、US FDA 及德國(guó)BGV的檢查發(fā)現(xiàn)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、廠房與設(shè)施等六個(gè)部分出現(xiàn)的缺陷相對(duì)較多。